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Títulos de Postgrado en Psicoterapia Psicoanalítica de Adultos y del Niño/a y su familia de la Universidad Pontificia Comillas (Madrid)
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Oxitocina y autismo

Oxitocina para el tratamiento del autismo

Recopilación por Hugo Bleichmar

A continuación algunos trabajos publicados en revistas de reconocido prestigio internacional sobre la administración intranasal de oxitocina para el tratamiento del autismo. Es un área de investigación de muy reciente desarrollo que abre una perspectiva promisoria para el tratamiento que se une a los resultados favorables obtenidos con tratamiento psicológico.

Se presenta cada artículo en su traducción al castellano mediante traductor automático y a continuación el original en inglés


Córtex. 2016 Mar; 76: 79-88. doi: 10.1016 / j.cortex.2015.12.010. Epub 2016 19 de Ene.

La codificación adaptativa del valor de las señales sociales con la oxitocina, un estudio de resonancia magnética funcional en el trastorno del espectro autista.

Andari E , Richard N , Leboyer M , Sirigu A .

Resumen

El neuropéptido oxitocina (OT) es uno de los principales objetivos de la investigación en neurociencias, con respecto al funcionamiento social. La oxitocina promueve las habilidades sociales y mejora la calidad del procesamiento de rostros en personas con disfunciones sociales tales como el trastorno del espectro autista (ETA). A pesar de que una de las funciones clave de la OT es promover un comportamiento social durante las interacciones sociales dinámicas, los correlatos neurales de esta función siguen siendo desconocidos. Se combinó la administración aguda intranasal de OT (IN-OT) (24 UI) y la resonancia magnética funcional con un juego interactivo de pelota y una tarea de emparejamiento de caras en individuos con ETA (N = 20). Se encontró que la IN-OT mejoró de forma selectiva la actividad cerebral de las áreas visuales tempranas en respuesta a las caras en comparación con los estímulos no sociales. La inhalación  de OT modula la actividad BOLD de la amígdala y el hipocampo de una manera dependiente del contexto.Curiosamente, la IN-OT aumentó la actividad de la corteza medio-orbitofrontal en respuesta a un compañero imparcial, y la ínsula región en respuesta a uno parcial. Estas respuestas neuronales inducidas por OT fueron acompañadas por mejoras conductuales en cuanto a la asignación de sentimientos apropiados de confianza hacia los distintos perfiles de los socios. Nuestros hallazgos sugieren que la OT impacta la actividad cerebral de áreas clave implicadas en la atención y la regulación de las emociones de una manera adaptativa, basado en el valor de las señales sociales.

Adaptive coding of the value of social cues with oxytocin, an fMRI study in autismspectrum disorder.

Andari E, Richard N, Leboyer M, Sirigu A.

Resumen

The neuropeptide oxytocin (OT) is one of the major targets of research in neuroscience, with respect to social functioning. Oxytocin promotes social skills and improves the quality of face processing in individuals with social dysfunctions such as autism spectrum disorder (ASD). Although one of OT's key functions is to promote social behavior during dynamic social interactions, the neural correlates of this function remain unknown. Here, we combined acute intranasal OT (IN-OT) administration (24 IU) and fMRI with an interactive ball game and a face-matching task in individuals with ASD (N = 20). We found that IN-OT selectively enhanced the brain activity of early visual areas in response to faces as compared to non-social stimuli. OT inhalation modulated the BOLD activity of amygdala and hippocampus in a context-dependent manner. Interestingly, IN-OT intake enhanced the activity of mid-orbitofrontal cortex in response to a fair partner, and insula region in response to an unfair partner. These OT-induced neural responses were accompanied by behavioral improvements in terms of allocating appropriate feelings of trust toward different partners' profiles. Our findings suggest that OT impacts the brain activity of key areas implicated in attention and emotion regulation in an adaptive manner, based on the value of social cues.


Front Psychiatry 2016 Ene 21; 7: 2. doi: 10.3389 / fpsyt.2016.00002. eCollection 2016.

Oxitocina para sujetos masculinos con autismo Trastorno del espectro autista y comórbidos Discapacidad Intelectual: Un estudio piloto aleatorizado.

Munesue T, Nakamura H, Kikuchi M, Miura Y, Takeuchi N, ANME T, Nanba E, Adachi K, Tsubouchi K, Sai Y, Miyamoto K, Horike S , Yokoyama S, Nakatani H, Niida Y, Kosaka H, Minabe Y, Higashida H .

Resumen

Aproximadamente la mitad de los individuos con  trastorno del espectro  autista (TEA) sufren de discapacidad intelectual (IDS) comórbida. Los receptores de oxitocina  (OXT) son altamente expresados en las estructuras del lóbulo temporal y es probable que desempeñen un papel modulador en el equilibrio excitador/inhibidor, al menos, basado en los hallazgos en animales modelo. Por lo tanto, es factible que en el grupo altamente representativo de sujetos con TEA tipo Kanner, la OXT pudiera tener un efecto beneficioso en la comunicación social y la interacción social. El objetivo de este estudio piloto es investigar la viabilidad y los eventos adversos, como la epilepsia, de la administración a largo plazo de OXT intranasal para sujetos adolescentes y adultos con TEA con ID ya que estos pacientes suelen tener convulsiones. También se abordó la cuestión de cómo ampliar los efectos de la OXT a los síntomas principales de los déficits sociales a causa de la relativa dificultad en la obtención de mediciones objetivas. Veintinueve varones (edad 15-40 años) participaron en un estudio aleatorio, cruzado, doble ciego, controlados por placebo (cada uno durante 8 semanas) con OXT (16 UI / día). Excepto las convulsiones experimentadas por un participante, no se produjeron otros acontecimientos adversos graves. Los resultados primarios y secundarios medidos utilizando la Escala de Puntuación de Autismo en la Niñez y varias escalas estándar, respectivamente, no revelaron diferencias entre los grupos OXT y placebo. En cambio, en un análisis exploratorio, las interacciones sociales que se observan en las sesiones de juego o en la vida diaria fueron significativamente más frecuentes en el medio período inicial en el primer brazo de la OXT del ensayo cruzado.También hubo correlaciones significativas entre la concentración de OXT en el plasma y la puntuación en la subescala de irritabilidad en la Lista de verificación de Conducta Aberrante. En conclusión, este estudio piloto demuestra que la administración a largo plazo de OXT intranasal es tolerable en una cohorte representativa de individuos con ETA con ID y sugiere que los futuros ensayos multicéntricos de OXT están garantizados y deben incluir mediciones de las interacciones sociales recíprocas basadas en la vida cotidiana bajo estrecha vigilancia de la epilepsia.

Oxytocin for Male Subjects with Autism Spectrum Disorder and Comorbid Intellectual Disabilities: A Randomized Pilot Study.

Munesue T1, Nakamura H2, Kikuchi M1, Miura Y1, Takeuchi N1, Anme T3, Nanba E4, Adachi K4, Tsubouchi K5, Sai Y5, Miyamoto K5, Horike S6, Yokoyama S1, Nakatani H7, Niida Y8, Kosaka H9, Minabe Y7, Higashida H1.

Abstract

Approximately half of autism spectrum disorder (ASD) individuals suffer from comorbid intellectual disabilities (IDs). Oxytocin (OXT) receptors are highly expressed in temporal lobe structures and are likely to play a modulatory role in excitatory/inhibitory balance, at least based on animal model findings. Thus, it is feasible that in the highly representative group of Kanner-type ASD subjects, OXT could have a beneficial effect on social communication and social interaction. The aim of this pilot study is to investigate the feasibility and adverse events, such as epilepsy, of the long-term administration of intranasal OXT for adolescent and adult ASD subjects with ID because such patients frequently have seizures. We also addressed the question on how to scale the OXT effects to the core symptoms of social deficits because of the relative difficulty in obtaining objective measurements. Twenty-nine males (aged 15-40 years old) participated in a randomized, double-blind, and placebo-controlled crossover study (each for 8 weeks) with OXT (16 IU/day). Except for seizures experienced by one participant, other serious adverse events did not occur. The primary and secondary outcomes measured using the Childhood Autism Rating Scale and several standard scales, respectively, revealed no difference between the OXT and placebo groups. Instead, in an exploratory analysis, the social interactions observed in the play sessions or in daily life were significantly more frequent in the initial half period in the OXT-first arm of the crossover trial. There were also significant correlations between the plasma OXT concentration and subscale scores for irritability on the Aberrant Behavior Checklist. In conclusion, this pilot study demonstrates that long-term administration of intranasal OXT is tolerable in a representative cohort of ASD individuals with ID and suggests that future multicenter trials of OXT are warranted and should include measurements of reciprocal social interactions based on daily life under closer surveillance for epilepsy.


Encephale. 2016 Feb; 42 (1): 24-31. doi: 10.1016 / j.encep.2015.07.006. Epub 2016 18 de Ene.

Efectos terapéuticos de la oxitocina en el autismo: estado actual de la investigación

[Artículo en francés]

Gauthier C, Doyen C, Amado I, loo H, Gaillard R .

Resumen

El neuropéptido oxitocina (OT) es una molécula altamente conservada evolutivo que desempeña un papel en la regulación de la cognición social compleja y los comportamientos. Desde un punto de vista fisiopatológico, varios estudios han evidenciado disfunciones del sistema oxitocinérgico en el trastorno del espectro autista (TEA): reducción de OT en plasma y anomalías genéticas o epigenéticas del receptor de OT. Por lo tanto, algunos autores han planteado la hipótesis de que una anormalidad en la neurotransmisión de OT puede dar cuenta de varias características de autismo y que un tratamiento de restauración de un funcionamiento normal de la vía OT normal podría mejorar las habilidades sociales. La administración de OT de este modo se ha usado en los ensayos clínicos, especialmente en grupos de sujetos que padecen autismo. Algunos estudios encontraron que la OT disminuyó los comportamientos repetitivos, permitió una mayor comprensión emocional de la entonación del habla, mejoró el rendimiento en el Test de Leer la Mente en los Ojos y reforzaba la cooperación. Sin embargo, los resultados de los estudios de administración de OT en muestras clínicas muestran una gran diversidad. El contexto, la personalidad y las experiencias de la infancia del sujeto podrían ser moderadores que influyen en el efecto de la OT exógena. Además, tres mecanismos podrían desempeñar un papel en la acción de la OT en los síntomas sociales del TEA: reducción de la ansiedad (con una disminución en la capacidad de respuesta del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal y en la reactividad amígdala a los estímulos sociales), el aumento de la motivación de afiliación (que implica la vía dopaminérgica y varias regiones del cerebro social) y una mayor selectividad perceptiva y la prominencia de los estímulos sociales. Para concluir, la OT podría ser una molécula prometedora utilizada como un tratamiento para promover comportamientos sociales, ayudar a las personas con TEA a desarrollar nuevas relaciones. La OT podría administrarse durante una terapia cognitivo-conductual para reforzar la eficacia de tales procedimientos. Se necesitan más estudios, con muestras más grandes, para investigar la seguridad y eficacia de la administración de OT y especificar las dosis óptimas y las características de los pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento.

Therapeutic effects of oxytocin in autism: Current status of the research

[Article in French]

Gauthier C, Doyen C, Amado I, Lôo H, Gaillard R.

Abstract

The neuropeptide oxytocin (OT) is an evolutionary highly conserved molecule that plays a part in the regulation of complex social cognition and behaviours. From a pathophysiological point of view, several studies have evidenced dysfunctions of the oxytocinergic system in autism spectrum disorders (ASD): a lowering of plasma OT and genetic or epigenetic anomalies of the OT receptor. Therefore, some authors have hypothesized that an abnormality in the OT neurotransmission may account for several features ofautism and that a treatment restoring a normal OT pathway functioning could improve social abilities. OT administration has thus been used in clinical trials, especially in groups of subjects suffering from autism. Some studies found that OT decreased repetitive behaviours, enhanced emotional understanding of speech intonation, improved performance of the Reading the Mind in the Eyes Test and reinforced cooperation. Nevertheless, the findings of the OT administration studies on clinical samples show great diversity. The context, the personality and childhood experiences of the subject could be moderators influencing the effect of exogenous OT. Besides, three mechanisms could play a part in the action of OT on ASD social symptoms: anxiety reduction (with a lowering in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis responsiveness and in the amygdale reactivity to social stimuli), increased affiliative motivation (involving the dopaminergic pathway and several regions of the social brain) and enhanced perceptual selectivity and social stimuli salience. To conclude, OT could be a promising molecule used as a treatment to promote social behaviours, helping individuals with ASD to develop new relationships. OT could be administered during a cognitive-behavioural therapy to reinforce the efficacy of such procedures. More studies are needed, on larger samples, to investigate the safety and efficacy of OT administration and to specify optimal dosages and characteristics of patients who may benefit from this treatment.


Exp Neurobiol. 2015 Dec; 24 (4): 312-24. doi: 10.5607 / en.2015.24.4.312. Epub 2015 16 de Dic.

¿Está basada en la evidencia la aplicación de la oxitocina en el trastorno del espectro autista?

Lee SY, Lee AR , Hwangbo R , Han J , Hong M , Bahn GH .

Resumen

El autismo trastorno del espectro autista (TEA) se caracteriza por déficits persistentes dentro de dos dominios centrales de síntomas: la comunicación social y  las conductas repetitivas, restringidas. Aunque numerosos estudios han informado de los resultados del tratamiento psicofarmacológico de los síntomas nucleares del TEA, no hay suficientes estudios sobre tratamientos fundamentales basados ​​en la patología causal del TEA. Los estudios sobre los medicamentos candidatos relacionados con la patogénesis de la TEA, como la naltrexona y la secretina, se llevaron a cabo, pero los resultados no fueron concluyentes. La oxitocina ha sido identificada como teniendo un papel importante en el comportamiento materno y el apego, y se ha reconocido como un factor clave en el déficit de desarrollo social que se vio en el TEA. Los estudios genéticos han identificado también las asociaciones entre el TEA y la oxitocina vía. Como el TEA tiene su inicio en la infancia, los padres están dispuestos a probar tratamientos experimentales o incluso no aprobados en un esfuerzo para evitar perder el período crítico para el diagnóstico y tratamiento, que puede colocar a su hijo en un estado irreversible. Si bien la aplicación terapéutica de la oxitocina para el TEA está en sus primeras etapas, hemos llegado a la conclusión de que la oxitocina podría ser una sustancia terapéutica prometedora a través de una revisión exhaustiva de la literatura que se centra en lo siguiente: la relación entre la oxitocina y la sociabilidad; los polimorfismos de nucleótido único como un marcador biológico del TEA; y la verificación de validez de la tratamiento con oxitocina  en humanos. También se revisaron los materiales relacionados con el mecanismo de acción de la oxitocina  que pueda apoyar su posible aplicación en el tratamiento de los TEA.

Is Oxytocin Application for Autism Spectrum Disorder Evidence-Based?

Lee SY, Lee AR, Hwangbo R, Han J, Hong M, Bahn GH.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by persistent deficits within two core symptom domains: social communication and restricted, repetitive behaviors. Although numerous studies have reported psychopharmacological treatment outcomes for the core symptom domains of ASD, there are not enough studies on fundamental treatments based on the etiological pathology of ASD. Studies on candidate medications related to the pathogenesis of ASD, such as naltrexone and secretin, were conducted, but the results were inconclusive. Oxytocin has been identified as having an important role in maternal behavior and attachment, and it has been recognized as a key factor in the social developmental deficit seen in ASD. Genetic studies have also identified associations between ASD and the oxytocin pathway. As ASD has its onset in infancy, parents are willing to try even experimental or unapproved treatments in an effort to avoid missing the critical period for diagnosis and treatment, which can place their child in an irreversible state. While therapeutic application of oxytocin for ASD is in its early stages, we have concluded that oxytocinwould be a promising therapeutic substance via a thorough literature review focusing on the following: the relationship between oxytocin and sociality; single nucleotide polymorphisms as a biological marker of ASD; and validity verification of oxytocin treatment in humans. We also reviewed materials related to the mechanism of oxytocin action that may support its potential application in treating ASD.

 Free PMC Article


Mol Psychiatry. 2015 octubre 27. doi: 10.1038 / mp.2015.162. [Epub ahead of print]

El efecto de la oxitocina en aerosol nasal en los déficits de interacción social observados en los niños pequeños con autismo: un ensayo cruzado clínico aleatorizado.

Yatawara CJ, Einfeld SL, Hickie IB, Davenport TA, Guastella AJ.

Resumen

Las intervenciones para el autismo son limitadas. La hormona sintética de oxitocina puede proporcionar un tratamiento potencial para mejorar las dificultades sociales y de comportamiento básicas en el autismo, pero su eficacia aún no se ha evaluado en niños jóvenes que potencialmente podrían beneficiarse en mayor medida. Se investigó la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad del tratamiento con oxitocina  en niños pequeños con autismo mediante un estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado, ensayo clínico aleatorizado. Treinta y un niños con autismo recibieron 12 Unidades Internacionales (UI) de oxitocina y spray nasal placebo por la mañana y por la noche (24 UI por día) durante 5 semanas, con un período de suspensión de 4 semanas entre cada tratamiento. En comparación con el placebo, la oxitocina condujo a mejoras significativas en el resultado primario de la sensibilidad social puntuada por el cuidador. En general, el aerosol nasal fue bien tolerado, y los eventos adversos más comunes fueron sed, orinar y estreñimiento. Este estudio es el primer ensayo clínico para apoyar el potencial de la oxitocina como una intervención temprana para niños pequeños con autismo para ayudar a mejorar los déficits de interacción social.

The effect of oxytocin nasal spray on social interaction deficits observed in young children with autism: a randomized clinical crossover trial.

Yatawara CJ1, Einfeld SL2,3, Hickie IB2, Davenport TA2, Guastella AJ1.

Abstract

Interventions for autism are limited. The synthetic hormone oxytocin may provide a potential treatment to improve core social and behavioral difficulties in autism, but its efficacy has yet to be evaluated in young children who potentially may benefit to a greater extent. We investigated the efficacy, tolerability and safety of oxytocin treatment in young children with autism using a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover, clinical trial. Thirty-one children with autism received 12 International Units (IU) of oxytocin and placebo nasal spray morning and night (24 IU per day) for 5 weeks, with a 4-week washout period between each treatment. Compared with placebo, oxytocin led to significant improvements on the primary outcome of caregiver-rated social responsiveness. Overall, nasal spray was well tolerated, and the most common reported adverse events were thirst, urination and constipation. This study is the first clinical trial to support the potential of oxytocin as an early intervention for young children with autism to help improve social interaction deficits.Molecular Psychiatry advance online publication, 27 October 2015; doi:10.1038/mp.2015.162.


Psychiatry Clin Neurosci. 2016 Feb; 70 (2): 89-99. doi: 10.1111 / pcn.12364. Epub 2015 16 de Oct.

Evidencia prometedora y cuestiones pendientes relativas a la aplicación clínica de la oxitocina en  trastornos del espectro autista.

Yamasue H.

Resumen

La oxitocina es una terapéutica potencial para los síntomas principales del trastorno del espectro autista (TEA), que actualmente no es tratable con la farmacoterapia. Ensayos clínicos previos de una sola dosis de oxitocina han reportado consistentemente efectos positivos e importantes sobre diversas medidas experimentales asociados con los síntomas principales del TEA. Estos estudios utilizaron diversas medidas experimentales como criterios indirectos de los ensayos. Sin embargo, hasta la fecha, los ensayos clínicos aleatorios de la administración continua de oxitocina no han revelado efectos positivos significativos sobre los puntos finales clínicamente significativos, por ejemplo, cómo las personas con TEA interactúan durante las interacciones interpersonales. Este artículo revisa tanto los efectos negativos y positivos de la oxitocina en los síntomas centrales de los TEA y sus marcadores. Algunos problemas no resueltos y críticos en el desarrollo de la oxitocina como una nueva terapéutica han sido extraídos: optimización de la dosis, la duración del tratamiento con oxitocina, y el desarrollo de mediciones objetivas y fiables de los puntos finales clínicamente significativos para los síntomas centrales de los TEA. Por otra parte, la optimización para el sistema de administración intranasal y un examen cuidadoso de cómo los individuos responden de manera diferente a los tratamientos debe abordarse en estudios futuros.

Promising evidence and remaining issues regarding the clinical application ofoxytocin in autism spectrum disorders.

Yamasue H.

Abstract

Oxytocin is a potential therapeutic for the core symptoms of autism spectrum disorder (ASD), which is currently untreatable with pharmacotherapy. Previous clinical trials of a single dose of oxytocin have consistently reported significantly positive effects on various experimental measures associated with the core symptoms of ASD. These studies used various experimental measures as surrogate endpoints of the trials. However, to date, randomized clinical trials of continual administration of oxytocin have failed to reveal significant positive effects on clinically meaningful endpoints, such as how those with ASD interact during interpersonal interactions. This article reviews both the negative and positive effects of oxytocin on the core symptoms of ASD and their surrogate markers. Some unresolved and critical issues on the development ofoxytocin as a new therapeutic have been extracted: optimization of dose, duration of oxytocin treatment, and the development of objective and reliable measurements of clinically meaningful endpoints for the core symptoms of ASD. Furthermore, optimization to the intranasal delivery system and careful consideration of how individuals respond differently to treatments should be addressed in future studies.


Brain  2015 Nov; 138 (Pt 11): 3400-12. doi: 10.1093 / cerebro / awv249. Epub 2015 Sep 3.

Los efectos clínicos y neurales de la administración de seis semanas de la oxitocina sobre síntomas principales del autismo.

Watanabe T, Kuroda M, Kuwabara H, Aoki Y, Iwashiro N, Tatsunobu N, Takao H, Nippashi Y,Kawakubo Y, Kunimatsu A , Kasai K, Yamasue H.

Resumen

El trastorno del espectro autista es un trastorno del desarrollo neurológico frecuente sin tratamiento farmacológico establecido para sus principales síntomas. A pesar de que la literatura previa ha demostrado que la administración de una sola dosis de oxitocina mitiga temporalmente comportamientos sociales autistas en parámetros experimentales, sigue siendo objeto de controversia si tales respuestas potencialmente beneficiosas en los laboratorios pueden dar lugar a efectos clínicos positivos en situaciones de la vida cotidiana, que se pueden medir sólo en observaciones a largo plazo de los individuos con el trastorno del desarrollo que se sometan a la administración continua de oxitocina. Aquí, para abordar esta cuestión, se realizó un estudio exploratorio, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ensayo cruzado incluyendo 20 hombres adultos de alto funcionamiento con  trastorno del espectro autista. Los datos obtenidos a partir de los 18 participantes que completaron el ensayo mostraron que 6 semanas de administración intranasal de la oxitocina reducen significativamente los síntomas centrales específicos del autismo para la reciprocidad social, la cual fue evaluada clínicamente por  Escala de Observación Diagnóstica del Autismo  (P = 0,034, pFDR <0,05, d de Cohen = 0,78). Fundamentalmente, la mejora de esta puntuación clínica fue acompañada por la mejora inducida por la oxitocina  de la conectividad funcional en estado de reposo independiente de la tarea entre la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal dorso-medial (rho = -0,60, P = 0,011), que se midió por imagen de resonancia magnética funcional. Por otra parte, al usar la misma tarea de juicio social tal como se utilizó previamente en nuestra prueba de una sola dosis de oxitocina, se confirmó que la actual administración continua también mitigaba significativamente las respuestas conductuales y neuronales durante la tarea, las cuales estaban deterioradas originalmente en individuos autistas (tendencia juicio : P = 0,019, d = 0,62; efecto del ojo-mirada: P = 0,03, d = 0,56; actividad de la corteza cingulada anterior: P = 0.00069, d = 0,97; dorso-medial actividad prefrontal: P = 0.0014, d = 0,92; todo, pFDR <0,05). Además, a pesar de su administración más prolongada, estos tamaños del efecto de la intervención de 6 semanas no eran más grandes que los observados en nuestra intervención anterior de una sola dosis. Estos resultados no sólo proporcionan la evidencia de los efectos clínicamente beneficiosos de la continua administración de oxitocina de los síntomas sociales fundamentales del trastorno del espectro autista, con lo que sugiere sus mecanismos biológicos subyacentes, sino que también ponen de relieve la necesidad de buscar los regímenes óptimos de tratamiento continuado de oxitocina  en estudios futuros.

Clinical and neural effects of six-week administration of oxytocin on core symptoms of autism.

Watanabe T, Kuroda M, Kuwabara H, Aoki Y, Iwashiro N, Tatsunobu N, Takao H, Nippashi Y,Kawakubo Y, Kunimatsu A , Kasai K, Yamasue H.

Abstract

Autism spectrum disorder is a prevalent neurodevelopmental disorder with no established pharmacological treatment for its core symptoms. Although previous literature has shown that single-dose administration ofoxytocin temporally mitigates autistic social behaviours in experimental settings, it remains in dispute whether such potentially beneficial responses in laboratories can result in clinically positive effects in daily life situations, which are measurable only in long-term observations of individuals with the developmental disorder undergoing continual oxytocin administration. Here, to address this issue, we performed an exploratory, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial including 20 high-functional adult males with autism spectrum disorder. Data obtained from 18 participants who completed the trial showed that 6-week intranasal administration of oxytocin significantly reduced autism core symptoms specific to social reciprocity, which was clinically evaluated by Autism Diagnostic Observation Scale (P = 0.034, PFDR < 0.05, Cohen's d = 0.78). Critically, the improvement of this clinical score was accompanied by oxytocin-induced enhancement of task-independent resting-state functional connectivity between anterior cingulate cortex and dorso-medial prefrontal cortex (rho = -0.60, P = 0.011), which was measured by functional magnetic resonance imaging. Moreover, using the same social-judgement task as used in our previous single-dose oxytocin trial, we confirmed that the current continual administration also significantly mitigated behavioural and neural responses during the task, both of which were originally impaired in autistic individuals (judgement tendency: P = 0.019, d = 0.62; eye-gaze effect: P = 0.03, d = 0.56; anterior cingulate activity: P = 0.00069, d = 0.97; dorso-medial prefrontal activity: P = 0.0014, d = 0.92; all, PFDR < 0.05). Furthermore, despite its longer administration, these effect sizes of the 6-week intervention were not larger than those seen in our previous single-dose intervention. These findings not only provide the evidence for clinically beneficial effects of continual oxytocin administration on the core social symptoms of autismspectrum disorder with suggesting its underlying biological mechanisms, but also highlight the necessity to seek optimal regimens of continual oxytocin treatment in future studies.

© The Author (2015). Published by Oxford University Press


Transl Psychiatry. 2015 Feb 10;5:e507. doi: 10.1038/tp.2014.146.

La oxitocina aumenta el contacto visual durante un tiempo real, la interacción social naturalista en los hombres con y sin autismo .

Auyeung B, Lombardo MV, Heinrichs M, Chakrabarti B, Sule A, Deakin JB, Belén RA, Dickens L, Mooney N, Sipple JA, Thiemann P, Baron-Cohen S.

Resumen

Las condiciones del espectro autista (autismo) afectan a ~ 1% de la población y se caracterizan por un déficit en la comunicación social. Se ha informado ampliamente que la oxitocina  afecta a la función socio-comunicativa y sus bases neuronales. Aquí se presenta la primera evidencia de que la administración intranasal de oxitocina mejora un problema central que los individuos con autismo tienen en el uso de contacto visual apropiado en situaciones sociales del mundo real. Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de diseño intrasujeto se utiliza para examinar cómo la administración intranasal de 24 UI de oxitocina afecta a la conducta de mirada para 32 hombres adultos con autismo y 34 controles en una interacción en tiempo real con un investigador. Este paradigma interactivo evita muchas de las limitaciones encontradas con estática convencional o estímulos basados ​​en computadoras. Los movimientos oculares se registran utilizando el seguimiento de los ojos, que proporciona una medición objetiva de los patrones que buscan. Se demuestra que la medida es sensible al contacto visual reducido comúnmente reportado en el autismo, pasando el grupo de autismo  menos tiempo mirando a la región de los ojos de la cara que los controles. La administración de oxitocina mejoró de forma selectiva la mirada a los ojos, tanto en el grupo de autismo como en el control (diferencia media transformada de fijación del ojo por segundo = 0,082; IC del 95%: 0,025 hasta 0,14, P = 0,006). Dentro del grupo autismo, la oxitocina tiene mayor efecto sobre la duración de la fijación en los individuos con niveles deteriorados de contacto visual al inicio del estudio (d de Cohen = 0,86). Estos hallazgos demuestran que los beneficios potenciales de la oxitocina en el autismo se extienden a una interacción en tiempo real, proporcionando evidencia de un efecto terapéutico en un aspecto clave de la comunicación social.

Oxytocin increases eye contact during a real-time, naturalistic social interaction in males with and without autism.

Auyeung B, Lombardo MV, Heinrichs M, Chakrabarti B, Sule A, Deakin JB, Belén RA, Dickens L, Mooney N, Sipple JA, Thiemann P, Baron-Cohen S.

Abstract

Autism spectrum conditions (autism) affect ~1% of the population and are characterized by deficits in social communication. Oxytocin has been widely reported to affect social-communicative function and its neural underpinnings. Here we report the first evidence that intranasal oxytocin administration improves a core problem that individuals with autism have in using eye contact appropriately in real-world social settings. A randomized double-blind, placebo-controlled, within-subjects design is used to examine how intranasal administration of 24 IU of oxytocin affects gaze behavior for 32 adult males with autism and 34 controls in a real-time interaction with a researcher. This interactive paradigm bypasses many of the limitations encountered with conventional static or computer-based stimuli. Eye movements are recorded using eye tracking, providing an objective measurement of looking patterns. The measure is shown to be sensitive to the reduced eye contact commonly reported in autism, with the autism group spending less time looking to the eye region of the face than controls. Oxytocin administration selectively enhanced gaze to the eyes in both the autism and control groups (transformed mean eye-fixation difference per second=0.082; 95% CI:0.025-0.14, P=0.006). Within the autism group, oxytocin has the most effect on fixation duration in individuals with impaired levels of eye contact at baseline (Cohen's d=0.86). These findings demonstrate that the potential benefits of oxytocin in autism extend to a real-time interaction, providing evidence of a therapeutic effect in a key aspect of social communication.

 Free PMC Article


Brain. 2014 Nov; 137 (Pt 11): 3073-86. doi: 10.1093 / cerebro / awu231. Epub 2014 22 de Ago.

La oxitocina mejora los déficits conductuales y neuronales en inferir emociones sociales de otras personas en el autismo.

Aoki Y, Yahata N, Watanabe T, Takano Y, Kawakubo Y, Kuwabara H, Iwashiro N, Natsubori T, Inoue H, Suga M, Takao H, Sasaki H, Gonoi W, Kunimatsu A, Kasai K, Yamasue H.

Resumen

Estudios recientes han sugerido los  efectos terapéuticos de la oxitocina en el déficit en la comunicación e interacción social en el trastorno del espectro autista a través de la mejora de reconocimiento de emociones con las señales emocionales directos, como la expresión facial y la prosodia de voz. Aunque la dificultad en la comprensión de las emociones sociales de los demás y las creencias en condiciones sin señales emocionales directas también desempeñan un papel importante en el trastorno del espectro autista, ningún estudio ha examinado el efecto potencial de la oxitocina en esta dificultad. Aquí, hemos llevado a cabo secuencialmente tanto un estudio de casos y controles como un ensayo clínico para investigar los posibles efectos de la oxitocina sobre esta dificultad a nivel conductual y neurales medidos utilizando imágenes de resonancia magnética funcional durante una tarea psicológica. Esta tarea se modificó a partir de la Tarea Sally-Anne, una conocida tarea de falsa creencia de primer orden. La tarea se ha optimizado para la investigación de las habilidades para inferir las emociones y las creencias sociales de otra persona distintivamente con el fin de probar la hipótesis de que la oxitocina mejora el déficit en inferir emociones sociales de los demás en lugar de creencias, en condiciones sin señales emocionales directas. En el estudio de casos y controles, 17 varones con  trastorno del espectro autista mostraron anomalías de comportamiento significativos en inferir emociones sociales de otros (P = 0,018), pero no en inferir creencias de otros (P = 0,064) en comparación con 17 participantes masculinos de desarrollo típico emparejados demográficamente. También mostraron significativamente menos actividad en la ínsula anterior derecha y posterior del surco temporal superior al inferir emociones sociales de otros, y en la corteza prefrontal dorsomedial durante la inferencia de creencias sobre otros en comparación con los participantes con desarrollo normal (P <0,001 y el cúmulo de tamaño> 10 voxels). Entonces, para investigar los efectos potenciales de la oxitocina sobre estos déficits conductuales y neuronales, se realizó un cruce controlado con placebo, doble ciego en un mismo sujeto de prueba para la administración intranasal de una sola dosis de 24 UI de oxitocina en un grupo independiente de 20 hombres con  trastorno del espectro autista. Conductualmente, la oxitocina aumenta significativamente la velocidad correcta para inferir las emociones sociales de otros (p = 0,043, de una cola). A nivel neuronal, el péptido mejora de forma significativa la actividad cerebral disminuida originalmente en la ínsula anterior derecha al inferir emociones sociales de otros (P = 0,004), pero no en la corteza prefrontal dorsomedial al inferir creencias sobre otros (P = 0,858). Los presentes hallazgos sugieren que la oxitocina aumenta la capacidad de comprender las emociones sociales de otras personas que también han requerido de falsa creencia de segundo orden en lugar de falsas creencias de primer orden en condiciones sin señales emocionales directas en el trastorno del espectro autista, en el comportamiento y los niveles neuronales.

Oxytocin improves behavioural and neural deficits in inferring others' social emotions in autism.

Aoki Y, Yahata N, Watanabe T, Takano Y, Kawakubo Y, Kuwabara H, Iwashiro N, Natsubori T, Inoue H, Suga M, Takao H, Sasaki H, Gonoi W, Kunimatsu A, Kasai K, Yamasue H.

Abstract

Recent studies have suggested oxytocin's therapeutic effects on deficits in social communication and interaction in autism spectrum disorder through improvement of emotion recognition with direct emotional cues, such as facial expression and voice prosody. Although difficulty in understanding of others' social emotions and beliefs under conditions without direct emotional cues also plays an important role in autismspectrum disorder, no study has examined the potential effect of oxytocin on this difficulty. Here, we sequentially conducted both a case-control study and a clinical trial to investigate the potential effects ofoxytocin on this difficulty at behavioural and neural levels measured using functional magnetic resonance imaging during a psychological task. This task was modified from the Sally-Anne Task, a well-known first-order false belief task. The task was optimized for investigation of the abilities to infer another person's social emotions and beliefs distinctively so as to test the hypothesis that oxytocin improves deficit in inferring others' social emotions rather than beliefs, under conditions without direct emotional cues. In the case-control study, 17 males with autism spectrum disorder showed significant behavioural deficits in inferring others' social emotions (P = 0.018) but not in inferring others' beliefs (P = 0.064) compared with 17 typically developing demographically-matched male participants. They also showed significantly less activity in the right anterior insula and posterior superior temporal sulcus during inferring others' social emotions, and in the dorsomedial prefrontal cortex during inferring others' beliefs compared with the typically developing participants (P < 0.001 and cluster size > 10 voxels). Then, to investigate potential effects of oxytocin on these behavioural and neural deficits, we conducted a double-blind placebo-controlled crossover within-subject trial for single-dose intranasal administration of 24 IU oxytocin in an independent group of 20 males with autism spectrum disorder. Behaviourally, oxytocin significantly increased the correct rate in inferring others' social emotions (P = 0.043, one-tail). At the neural level, the peptide significantly enhanced the originally-diminished brain activity in the right anterior insula during inferring others' social emotions (P = 0.004), but not in the dorsomedial prefrontal cortex during inferring others' beliefs (P = 0.858). The present findings suggest that oxytocin enhances the ability to understand others' social emotions that have also required second-order false belief rather than first-order false beliefs under conditions without direct emotional cues in autism spectrum disorder at both the behaviour and neural levels.

© The Author (2014). Published by Oxford University Press

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J Child Adolesc Psychopharmacol 2014 Mar; 24 (2): 54-68. doi: 10.1089 / cap.2013.0040.

La oxitocina y el autismo: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios.

Preti A., Melis M, Siddi S, Vellante M, Doneddu G, Fadda R.

Resumen

OBJETIVO:

Poco se sabe acerca de la efectividad de las intervenciones farmacológicas sobre el trastorno del espectro autista (TEA). Se trata de una revisión sistemática de los ensayos controlados aleatorios (ECA) de intervenciones con oxitocina en el autismo, elaborados de enero 1990 a septiembre 2013.

MÉTODO:

Una búsqueda en bases de datos electrónicas se complementó con la búsqueda manual en las bibliografías de las publicaciones clave. Se evaluó la calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión independiente por dos investigadores, de acuerdo con un conjunto de criterios formales. Las discrepancias en la puntuación se resolvieron mediante discusión.

RESULTADOS:

La revisión contó con siete ECA, incluyendo 101 sujetos con TEA (varones = 95) y 8 varones con síndrome de X frágil. Las principales categorías de síntomas diana analizados en los estudios fueron comportamientos repetitivos, la mirada, y el reconocimiento de emociones. Los estudios tuvieron un medio a alto riesgo de sesgo. La mayoría de los estudios tenían muestras pequeñas (mediana = 15). Todos los estudios menos uno informaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en al menos una variable de resultado. La mayoría de los hallazgos se caracterizan por efecto de mediano tamaño. Sólo un estudio tenía evidencia de que la mejora en el reconocimiento de la emoción se mantuvo después de 6 semanas de tratamiento con oxitocina  intranasal. En general, la oxitocina fue bien tolerada y los efectos secundarios, cuando estaban presentes, se clasifican generalmente como leves; sin embargo, inquietud, aumento de la irritabilidad y aumento de la energía ocurrían más a menudo bajo la oxitocina .

CONCLUSIONES:

Las ECA de  intervenciones con oxitocina  en el autismo arrojaron resultados potencialmente prometedores en las medidas de reconocimiento de la emoción y la mirada, que se ven perjudicados pronto en la evolución del TEA y podrían perturbar las habilidades de aprendizaje social en los niños en desarrollo. Hay una necesidad de grandes ECA, metodológicamente más rigurosas en esta área. Los estudios futuros deben estar mejor alimentados para estimar los resultados con tamaño de efecto de medio a pequeño, y deben tratar de inscribir a participantes mujeres, que rara vez fueron consideradas en los estudios anteriores. El riesgo de sesgo debe ser minimizado. Son necesarios estudios en humanos sobre la administración a largo plazo antes de poder hacer recomendaciones clínicas.

Oxytocin and autism: a systematic review of randomized controlled trials.

Preti A, Melis M, Siddi S, Vellante M, Doneddu G, Fadda R.

Author information

Abstract

OBJECTIVE:

Little is known about the effectiveness of pharmacological interventions on autism spectrum disorder (ASD). This is a systematic review of the randomized controlled trials (RCTs) of oxytocininterventions in autism, made from January 1990 to September 2013.

METHOD:

A search of computerized databases was supplemented by manual search in the bibliographies of key publications. The methodological quality of the studies included in the review was evaluated independently by two researchers, according to a set of formal criteria. Discrepancies in scoring were resolved through discussion.

RESULTS:

The review yielded seven RCTs, including 101 subjects with ASD (males=95) and 8 males with Fragile X syndrome. The main categories of target symptoms tested in the studies were repetitive behaviors, eye gaze, and emotion recognition. The studies had a medium to high risk of bias. Most studies had small samples (median=15). All the studies but one reported statistically significant between-group differences on at least one outcome variable. Most findings were characterized by medium effect size. Only one study had evidence that the improvement in emotion recognition was maintained after 6 weeks of treatment with intranasal oxytocin. Overall, oxytocin was well tolerated and side effects, when present, were generally rated as mild; however, restlessness, increased irritability, and increased energy occurred more often underoxytocin.

CONCLUSIONS:

RCTs of oxytocin interventions in autism yielded potentially promising findings in measures of emotion recognition and eye gaze, which are impaired early in the course of the ASD condition and might disrupt social skills learning in developing children. There is a need for larger, more methodologically rigorous RCTs in this area. Future studies should be better powered to estimate outcomes with medium to low effect size, and should try to enroll female participants, who were rarely considered in previous studies. Risk of bias should be minimized. Human long-term administration studies are necessary before clinical recommendations can be made.


Psychiatry Investig.  2016 Mar; 13 (2): 174-83. doi: 10.4306 / pi.2016.13.2.174. Epub 2016 23 de Mar.

La oxitocina en plasma en niños con autismo y sus correlaciones con los parámetros de comportamiento en los niños y los padres.

Husarova VM, Lakatosova S, Pivovarciova A, Babinska K, Bakos J, Durdiakova J, Kubranska A, Ondrejka I, Ostatnikova D.

Resumen

OBJETIVO:

La oxitocina (OT) se ha implicado a desempeñar un papel importante en la etiología del trastorno del espectro autista (TEA). El objetivo es descubrir las diferencias en los niveles plasmáticos de OT entre los niños con autismo y niños sanos, las asociaciones de niveles de OT con síntomas concretos de autismo y las asociaciones de determinados rasgos autistas de los padres con los niveles de OT de sus hijos con TEA.

MÉTODOS:

Se incluyeron 19 niños con autismo y 44 niños sanos de la misma edad. Los niveles de OT se analizaron por el método ELISA. Los niños con autismo fueron puntuados por la Escapa de Puntuación del Autismo en la Infancia  y la Entrevista Diagnóstica del Autismo (EDA), la versión ajustada de la investigación. Autism Spectrum Quotient (AQ), sistematización Cociente (SQ) y empatía Cociente fueron completados por los padres de niños con autismo.

RESULTADOS:

Los niños con autismo tenían niveles de OT en plasma significativamente menores que los controles. Niveles de OT se correlacionaron positivamente con las puntuaciones en  interacción recíproca y comunicación EDA. AQ y SQ de los padres correlacionan positivamente con el nivel de plasma OT niños.

CONCLUSIÓN:

Nuestros resultados apoyan la hipótesis de la deficiencia de AT en el autismo . Las asociaciones "paradójicos" de niveles de OT y habilidades sociales en niños con autismo indican perturbaciones en los distintos niveles de sistema de OT. Informó por primera vez las asociaciones de niveles de OT en los niños con autismo y las medidas de comportamiento en los padres que indica que las anormalidades del AT se quedan entre los rasgos autistas de los padres y el autismo síntomas en sus hijos.

Plasma Oxytocin in Children with Autism and Its Correlations with Behavioral Parameters in Children and Parents.

Husarova VM, Lakatosova S, Pivovarciova A, Babinska K, Bakos J, Durdiakova J, Kubranska A, Ondrejka I, Ostatnikova D.

Abstract

OBJECTIVE:

Oxytocin (OT) has been implicated to play an important role in autism spectrum disorders (ASD) etiology. We aimed to find out the differences in plasma OT levels between children with autism and healthy children, the associations of OT levels with particular autism symptoms and the associations of particular parental autistic traits with their ASD children OT levels.

METHODS:

We included 19 boys with autism and 44 healthy age-matched boys. OT levels were analyzed by ELISA method. Children with autism were scored by Childhood Autism Rating Scale and AutismDiagnostic Interview (ADI), adjusted research version. Autism Spectrum Quotient (AQ), Systemizing Quotient (SQ) and Empathizing Quotient were completed by parents of children with autism.

RESULTS:

Children with autism had significantly lower plasma OT levels than controls. OT levels positively correlated with ADI Reciprocal Interaction and Communication scores. AQ and SQ of fathers positively correlated with children plasma OT level.

CONCLUSION:

Our results support the hypothesis of OT deficiency in autism. The "paradoxical" associations of OT levels and social skills in children with autism indicate disturbances at various levels of OT system. We first reported associations of OT levels in children with autism and behavioral measures in fathers indicating that OT abnormalities stay between parental autistic traits and autism symptoms in their children.

 

el 31-05-2016
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